2024年2月7日，Flurin Cathomas、Hsiao-Yun Lin、Kenny L. Chan等来自美国纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA)等机构的多位作者在自然杂志(Nature)发表一项研究，题目为Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression (髓系来源MMP8在人体中循环对应激易感性和抑郁症中的作用)。科学家们揭示了心理社会压力如何深刻影响身体，特别是免疫系统在应对压力相关疾病，如重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)时的变化。这项研究通过实验数据分析和研究结果的深入分析，提供了关于压力如何通过改变免疫系统进而影响大脑和行为的新见解。

图片说明：压力诱导的外周MMP8增加导致了与细胞外空间的改变和核伏隔区神经生理学变化相关联的社交回避行为 Note: Stress-induced increase in peripheral MMP8 leads to social avoidance behaviour associated with alterations in the extracellular space and neurophysiological changes in the nucleus accumbens

1实验数据解析

MMP8在MDD和压力中的增加：该研究提供了实证证据，表明重性抑郁障碍(MDD)患者的血清中以及易受慢性社会挫败应激(Chronic social defeat stress，CSDS)影响的小鼠的血清中，基质金属蛋白酶8(matrix metalloproteinase 8 ，MMP8)的水平升高。这一发现至关重要，因为它将循环中的髓系细胞特异性蛋白酶与应激引起的神经生理变化和改变的社会行为联系起来。

图1展示了一系列与应激反应有关的实验数据，旨在探究压力如何增加血液循环中和大脑中的单核细胞数量，并在易受压力影响的小鼠(SUS)的单核细胞中诱导促炎症的转录特征。这些数据表明表明在遭受压力的小鼠中和血液循环中的单核细胞数量增加，并且在大脑中显示出促炎转录特征，这与人类MDD患者的观察结果一致。这进一步表明，压力导致的免疫反应可能在抑血液郁症的发展中起到关键作用。

图1压力增加了血液循环中和大脑中的单核细胞数量, 并在SUS小鼠的单核细胞中诱导了一种促炎转录特征 Figure 1 Stress increases monocyte numbers in the circulation and in the brain, and induces a pro-inflammatory transcriptional signature in monocytes of SUS mice

图2展示了压力如何增加易受压力影响的(SUS)小鼠大脑中迁移的Ly6C高表达单核细胞中基质金属蛋白酶8(Mmp8)的mRNA表达。这些数据表明，在受压力影响的小鼠中，Mmp8的表达增加，尤其是在大脑中迁移的Ly6C高表达单核细胞中，这可能与社交回避行为的增加有关。这些发现提供了关于压力如何通过影响免疫细胞的功能和基因表达来影响大脑结构和行为的进一步证据。

图2 SUS小鼠大脑迁移的Ly6C高表达单核细胞中基质金属蛋白酶8 mRNA (Mmp8)表达增加 Figure 2 Increased expression of matrix metalloproteinase 8 mRNA (Mmp8) in brain-trafficking Ly6Chi monocytes of SUS mice

免疫细胞表型分析：通过质谱细胞术和单细胞RNA测序，研究详细分析了血液循环和大脑中免疫细胞的表型，突出了压力对外周单核细胞的显著影响。这些细胞在经历CSDS后表达增加的MMP8，表明免疫系统对压力的响应性发生了变化。

图3显示了压力诱导的基质金属蛋白酶8(MMP8)增加与核伦巴核(NAc)中改变的细胞外空间(ECS)的关联。这些数据揭示了MMP8浓度的增加与NAc中ECS的变化以及社交回避行为有关联。此外，图中的实验设计和免疫荧光图像提供了对MMP8作用机制更直观的理解。这为压力如何影响大脑结构和功能提供了进一步的生物学证据，并为压力相关疾病的潜在治疗提供了新的洞见。

图3压力诱导的MMP8增加与核伏隔区(NAc)的细胞外空间(ECS)改变相关联 Figure 3 Stress-induced increase in MMP8 is associated with altered ECS in the NAc

图4展示了基质金属蛋白酶8(MMP8)循环与应激诱导的社会回避行为、大脑细胞外空间(ECS)和神经生理的变化之间的因果关联。这些结果表明，MMP8在调控应激相关的社会回避行为、大脑ECS和神经生理学变化中起着因果作用。实验通过各种行为测试、基因敲除模型、骨髓移植和电生理学方法进行了验证，强化了MMP8作为潜在治疗目标的地位。这些发现对于理解抑郁症和其他压力相关障碍的生物学基础具有重要意义，并为开发新的治疗策略提供了科学依据。

图4 MMP8循环与压力诱导的社交回避行为, 大脑ECS和神经生理学的改变具有因果关联 Figure 4 Circulating MMP8 is causally linked to stress-induced social avoidance behaviour, alterations in brain ECS and neurophysiology

2研究结果分析

神经生理学及行为影响：MMP8的增加导致核伏隔区(NAc)外细胞空间和神经生理学的显著变化，直接影响社交行为。MMP8渗透到NAc的实质中，暗示了一条新的途径，即外周免疫因子如何影响中枢神经系统的功能和行为。

治疗意义：该研究表明，消耗MMP8可以防止压力诱导的社交回避行为和NAc神经生理学的改变，提出了针对压力相关神经精神障碍的潜在治疗靶点。

3研究评价

创新方法：这项研究因其对压力下免疫系统与大脑功能复杂相互作用理解的创新方法而脱颖而出。专注于作为压力敏感性和抑郁症介质的循环的髓系来源MMP8，为MDD的病理生理学提供了宝贵的见解。

临床应用潜力：这些发现为开发针对压力相关障碍的新治疗策略提供了有希望的途径。通过识别特定的外周免疫细胞来源的基质金属蛋白酶作为潜在的治疗靶点，这项研究为神经精神条件的干预开辟了新的可能性。

全面的方法论：质谱细胞术、单细胞RNA测序和免疫细胞的详细表型分析等先进技术的结合，突显了该研究的彻底性。这种全面的方法论增强了发现的可靠性和重要性。

4结论

总的来说，这篇研究文章通过阐明一种新的机制，即心理社会压力通过外周免疫因子影响大脑和行为，对该领域做出了重大贡献。识别MMP8作为这一过程的关键参与者，不仅推进了我们对压力障碍的理解，也突出了对抗这些条件的潜在治疗靶点。

5原文阅读

Cathomas, F., Lin, HY., Chan, K.L., et al., 2024, Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression, Nature, Published: 07 February 2024

https://doi.org/10.1038/s41586-023-07015-2

https://www.nature.com/articles/s41586-023-07015-2

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